信汇网原发性子宫原始神经外胚层肿瘤（PNET）有哪些特征？EWSR1重排检测助力中枢/外周型PNET鉴别诊断

原始神经外胚层肿瘤（PNET）主要起源于子宫，罕见且缺乏共识性的管理建议。本文报告 1 例IVB期子宫PNET患者，并对该主题进行全面文献综述。共检索到 53 篇文献（含 90 例PNET病例），并纳入研究人员所在机构的 1 例病例。收集患者临床表现、人口统计学特征、肿瘤学信息及生存数据。中位诊断年龄为 51 岁，大多数患者表现为III期疾病。大多数治疗方案包括子宫切除术联合化疗。77% 的病例采用肉瘤为基础的化疗方案，57% 含铂类药物，49% 含蒽环类药物，<1% 涉及贝伐珠单抗，<1% 采用免疫治疗。生存状态方面信汇网，50% 的患者无疾病证据（随访时间1个月至12年），10% 的患者带瘤生存（随访 1-24 个月），27% 的患者死于疾病（诊断后 2-36 个月）。根据临床和治疗特征对 1 年和 2 年总生存率进行分层，并采用Kaplan-Meier曲线分析总生存期。原发性子宫PNET罕见，相关文献局限于病例报告。本例患者接受卡铂、依托泊苷联合阿替利珠单抗治疗后呈阳性反应。本文文献综述发现，大多数子宫PNET患者为 50-60 岁绝经后女性，表现为晚期疾病伴阴道出血。最常见的治疗方式为单纯子宫切除术联合化疗，其中化疗方案多为肉瘤治疗方案。I期疾病、较年轻年龄及肉瘤为基础的化疗方案均显示出更高的总生存率。

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▲摘自《WHO（2020）女性生殖系统肿瘤分类》

背景

起源于子宫的原始神经外胚层肿瘤（PNET）罕见且缺乏管理指南。PNET表现出源自中枢神经系统的细胞分化，可进一步分为中枢型和外周型。中枢型PNET起源于神经管，主要累及脑和脊髓，缺乏EWSR1重排；外周型PNET起源于神经嵴细胞，常累及交感神经系统、软组织或骨骼，表现出典型的EWSR1基因重排。这些肿瘤被认为与尤因肉瘤、神经母细胞瘤和小细胞骨肉瘤同属一个组织学类别。这种融合可通过FISH或RT-PCR等分子技术检测，并与CD99和FLI1的强免疫反应性相关。鉴于其病理相关性，PNET传统上采用与尤文肉瘤相似的治疗，首选方案为长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷。本文描述 1 例接受以铂类为基础的化疗联合免疫治疗的IV期子宫PNET患者。鉴于此类肿瘤的罕见性，本文旨在回顾文献并汇总迄今为止所有已报道的病例，以努力提高对这一罕见疾病的认识、管理和治疗水平。

研究方法

首先，本文报告 1 例 68 岁中枢型PNET患者的病例，该患者接受了包含免疫治疗的独特治疗方案。随后，通过检索Google Scholar和PubMed进行全面文献综述。来自妇产科和妇科肿瘤科的两位医师审稿人对符合条件的稿件进行了筛选。检索关键词包括“primitive neuroectodermal tumor”（原始神经外胚层肿瘤）、“neuroectodermal tumor uterus”（子宫神经外胚层肿瘤）、“uterine primitive neuroectodermal tumor”（子宫原始神经外胚层肿瘤）、“PNET”（原始神经外胚层肿瘤）及“Ewing's sarcoma of the uterus”（子宫尤因肉瘤），据此识别相关文献及病例报告。未因时间范围排除任何病例。首例确诊病例为 1986 年，病例检索截至 2024 年。共检索到 53 篇稿件，时间跨度 34 年（1986-2021 年），包括 1986 年Hendrickson和Scheithauer的报道、2021 年Wu等及Benitez Delgado等的报道（表1）。文献中共描述 90 例独特的子宫PNET病例。纳入本机构 2023 年 1 例患者的病例报告后，稿件总数达 54 篇，病例总数达 91 例。本机构的病例报告尚未发表，因此本文既包含文献综述，也包含本机构病例的描述。纳入标准为病例报告需提供可检索的数字格式全文。仅回顾以英文发表的稿件，并排除非子宫原发肿瘤（即宫颈、阴道、外阴、卵巢肿瘤）的报告。

完整表1请向上滑动阅览

▲表1 已发表的子宫PNET病例完整列表

通过通读每例病例从病例报告中提取数据，并在电子表格中记录信息，整理成表格。数据包括临床表现、人口统计学特征、FIGO癌症分期、手术管理、辅助治疗（包括化疗和/或放疗）、病理分类（外周型、中枢型或未明确）、相关病理学特征及生存状态。采用描述性统计方法。计算中位 1 年和 2 年总生存期（OS），并根据临床和治疗特征进行分层，包括分期、年龄大于与小于队列中位年龄、中枢型与外周型分类、手术、放疗、以铂类为基础的系统治疗方案及以肉瘤为基础的全身治疗方案。最后，通过Kaplan-Meier法对这些亚组的总生存期进行分析。

研究结果

本文病例描述

患者女，68 岁，因呼吸困难、阴道出血及尿失禁就诊于急诊科。其个人史有抗磷脂抗体综合征，家族史中其女儿 38 岁时诊断为II期卵巢癌。患者女儿此前基因检测结果为阴性，因此决定不为患者进行基因检测。既往无特殊病史、手术史、家族史及社会史。影像学检查显示子宫增大至 24 周妊娠大小，肺及肝内病变考虑转移，脊柱溶骨性病变，纵隔/肺门淋巴结肿大，符合IVB期疾病（图1）。阴道窥器检查见阴道左侧壁远端有 1 cm大小外生性软组织肿块。宫颈萎缩，大体正常。双合诊示子宫明显增大，填满盆腔，达盆侧壁，轻度活动，未触及宫旁病变。实验室检查显著表现为贫血（血红蛋白 10.7 g/dL）及血小板增多（血小板 464,000/μL）。阴道活检报告为低分化、高级别恶性肿瘤，伴神经内分泌特征（图1）。患者接受卡铂、依托泊苷联合阿替利珠单抗治疗 3 个周期，肺转移灶出现可测量的疾病缓解。初始方案基于其组织学上与肺神经内分泌肿瘤的相似性，因此选择了对类似肺部病变有效的方案。鉴于疗效显著，患者接受分期姑息性经腹全子宫双附件切除术，以控制症状性尿失禁及阴道出血。术中发现隐匿性腹腔病变，予以切除并消融。手术病理符合中枢型PNET（cPNET），表现为成片小圆形蓝染细胞，核分裂活性高，玫瑰花结形成明显；肿瘤突触素、CD56、TTF1、PAX8局灶阳性信汇网，CKAE1/3、CAM5.2、EMA、CK7、P40、嗜铬粒蛋白、CD99阴性。可见肉瘤样成分，表现为梭形细胞，核异型性明显，核分裂活性高，局灶软骨分化（图1）。因病理表现与cPNET一致，未行EWSR1基因突变检测。术后，鉴于术中所见及预期需长期姑息治疗，患者改为接受卡铂、紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗。患者接受 14 个周期治疗，纵隔淋巴结及骨病变病情稳定。患者接受了循环肿瘤DNA（ctDNA）连续检测，在总共 18 个周期辅助全身治疗后最终转为无法检测，此时患者转为阿替利珠单抗维持治疗。通过ctDNA及影像学持续监测，未显示疾病复发证据。

▲图1 术前及术后CT影像及组织学检查结果

既往文献报道病例展示

在回顾的 91 例病例中，诊断时的中位年龄为 51 岁，年龄范围为 12-81 岁。大多数患者为绝经后女性，多为五十多岁和六十多岁；10 例患者年龄小于 20 岁。临床表现最常见为阴道出血（包括绝经后出血或异常子宫出血）和/或盆腔疼痛。大多数患者确诊时为III期疾病（36%，n = 33），26% 为I期疾病（n = 24），18% 为IV期疾病（n = 17）（表2）。

▲表2 临床、病理和治疗特征

既往文献报道病例病理特征

在回顾的病例中，大多数（64%，n=58）仅确定一种肿瘤组织学类型；然而，伴发其他肿瘤的病例包括癌肉瘤（n=4，4%）、子宫内膜样腺癌（n=4，4%）、横纹肌肉瘤（n=4，4%）、子宫内膜间质肉瘤（n=1，1%）及复杂性子宫内膜增生（n=1，1%）。3例患者肿瘤类型未明确（n=3，3%），16例未报告伴发肿瘤（19%）。PNET分类中，26%的患者为外周型（n=24），15%为中枢型（n=14），大多数病例未明确类型（59%，n=53）（表2）。

既往文献报道病例临床管理

总体而言，84% 的患者接受手术治疗（n = 75），65% 接受化疗（n = 59），19% 接受放疗（n = 17）（表2）。大多数患者的手术管理包括单纯子宫切除术（58%，n = 53），9 例患者（11%）接受根治性子宫切除术。13 例患者（14%）接受了额外的手术操作，包括网膜切除术、阑尾切除术、肠切除术、全结肠和半结肠切除术、腹膜切除术；5例患者未接受手术（5%）。11 例患者未报告手术管理相关信息（12%）。在接受全身治疗的 59 例患者中，77% 接受了肉瘤基础方案，最常见的方案为铂类双药方案，具体为卡铂或顺铂联合依托泊苷（n = 11）。其他常见肉瘤方案包括长春新碱、多柔比星、环磷酰胺与异环磷酰胺、依托泊苷交替方案（VDC/IE，n = 7），以及长春新碱、阿霉素、环磷酰胺方案（VAC，n = 5）。最常见的非肉瘤方案是以铂类为基础的方案，包括顺铂、表柔比星、环磷酰胺（PEC，n = 2）及顺铂联合多柔比星（n = 2）。2 例患者接受生殖细胞肿瘤方案（1 例为博来霉素、依托泊苷、顺铂方案，1 例为铂类、长春碱、博来霉素方案）。24 例患者接受含蒽环类药物的化疗（49%），1例患者接受贝伐珠单抗（<1%），1 例患者接受免疫治疗（<1%）（表2）。由于病例报告记录限制，放疗方案的详细信息有限。

既往文献报道病例生存状态

1年和2年总体生存率（OS）按临床和治疗特征进行分层分析（图2a和b）。I期疾病的1年平均OS为 95%（95%置信区间 75%–99%），III期疾病为 77%（95%置信区间 56%–91%），IV期疾病为67%（p = 0.11）。2年平均OS存在显著差异，I期、III期和IV期疾病分别为85%（95%置信区间 62%–97%）、69%（95%置信区间48%–86%）和53%（95%置信区间 26%–79%）（p=0.07）。由于样本量小，未报告II期疾病的数据。按年龄分层时，<51 岁患者的1年OS显著高于≥51岁患者（94%，95%置信区间86%–99% vs 70%，95%置信区间55%–85%，p=0.01）。2年平均OS在年龄方面也存在显著差异：<51岁患者的OS为85%（95%置信区间73%–97%），而≥51岁患者的OS为59%（95%置信区间44%–75%，p=0.02）。整个队列中，中枢型PNET的1年OS为85%（95%置信区间69%–99%），外周型PNET的 1 年OS为 55%（95%置信区间23%–88%）（p=0.09）。中枢型PNET的 2 年OS为 70%（95%置信区间50%–90%），外周型PNET为55%（95%置信区间23%–88%，p=0.45）。在手术干预（与未手术干预）、放疗（与未放疗）以及含铂方案（与非含铂方案）方面，1 年和 2 年平均OS无显著差异（图2a和b）。同样，在肉瘤基础方案治疗（与非肉瘤基础方案）方面，1 年OS无显著差异（图2a）。然而，接受肉瘤基础方案治疗的患者与未接受者的 2 年OS存在显著差异（80%，95%置信区间67%–93% vs 44%，95%置信区间12%–77%，p=0.03）（图2b）。

▲图2 按临床和治疗特征分层的平均总生存期 1 年平均总生存期 (A) 和 2 年平均总生存期 (B)

在Kaplan-Meier生存曲线分析中，按疾病分期分层的平均总体生存率（OS）无显著差异（p=0.17）。随着时间推移，年龄 <51 岁的患者总体生存率显著高于年龄 ≥51 岁的患者（p=0.03，风险比[HR]2.61，95%置信区间[CI]1.06–6.41）。接受肉瘤基础化疗方案治疗的患者，其总体生存率显著高于未接受肉瘤基础化疗方案的患者（p=0.05，HR 0.31，95%CI 0.10–0.99）。按中枢型PNET或外周型PNET分类（p=0.59）、是否接受放疗（p=0.21）、是否接受化疗（p=0.43）、铂类与非铂类化疗方案（p=0.40）以及蒽环类与非蒽环类化疗方案（p=0.55）分层的总体生存率均无显著差异（图3）。

▲图3 Kaplan-Meier总生存曲线

讨论

本文报告 1 例 2023 年的IVB期双相型子宫原始神经外胚层肿瘤（PNET）合并肉瘤样肿瘤病例，患者接受了化疗、免疫治疗和手术治疗。文献综述显示，PNET是罕见肿瘤，1986-2021 年间，53 篇文献中共报告 90 例子宫PNET病例。大多数被诊断为子宫PNET的患者为 50 多岁和 60 多岁的绝经后女性，就诊时已处于疾病晚期，表现为阴道出血。治疗方式最常包括单纯子宫切除术联合化疗，化疗方案多采用肉瘤治疗方案。I期疾病、年龄较小以及采用肉瘤基础化疗方案的患者均表现出更高的总体生存率。

具有神经外胚层分化的子宫肿瘤（即PNET）是一种罕见的子宫肉瘤。2013 年，鉴于PNET与尤因肉瘤（ES）具有共同的生物学特征，世界卫生组织（WHO）将其重新归类于尤因肉瘤家族肿瘤（ESFTs）范畴。ES和PNET已知存在共同的复发性染色体易位，最常见的是EWSR1/FLI1易位。传统上通过分化程度区分PNET与ES：PNET的原始程度略低于尤因肿瘤，并表现出神经分化特征。诊断需结合光镜和免疫组化显示的神经外胚层分化证据，以区分PNET与其他小圆细胞肿瘤。遗憾的是，该组织学谱系内的误诊较为常见；Legarretta等近期发表的大样本病例系列显示，63 例卵巢神经内分泌病例中，46%初始存在误诊。确保正确诊断对于准确且优化地治疗该疾病至关重要。

临床表现各异，但大多数子宫PNET患者表现为异常子宫出血和盆腔包块。中位诊断年龄为 51 岁（范围 12–18 岁）。其他文献指出，诊断年龄呈双峰分布，患者多在青春期或绝经后时期就诊。然而，研究人员发现大多数患者在 50 多岁和 60 多岁就诊。年轻患者预后更好，诊断后 2 年生存率为 75%，而绝经后年龄组为 32%。在本文综述中，年龄 <51 岁的患者平均总体生存率高于年龄 >51 岁的患者。

目前，对于子宫起源的PNET的治疗管理尚无共识。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）子宫肿瘤指南，可接受的治疗方式包括手术、全身化疗和放疗，但这些建议不够具体。PNET通常被认为具有放疗敏感性，已有研究表明其可延长局部晚期疾病患者的总体生存期（OS）。然而，按是否接受放疗分层分析时，未发现 1 年或 2 年平均OS存在差异，尽管我们的分析总体受限于样本量小。这种罕见疾病的治疗管理应结合个体因素和妇科肿瘤学家的临床判断。目前，一项正在进行的II/III期临床试验正在比较阿替利珠单抗联合依托泊苷+铂类（EP）方案与单纯标准化疗在肺外低分化神经内分泌癌中的疗效。

鉴于其相似的生物学特征，PNET历史上一直参照ES进行治疗。ES化疗的首次有记录应用于 20 世纪 60 年代，最初为环磷酰胺单药治疗，后续文献中增加了长春新碱和辅助放疗。20 世纪 70 年代，纪念斯隆·凯特琳癌症中心在该方案中加入放线菌素D和多柔比星，形成VACD方案（长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺+多柔比星）。在随后的几十年中，多项针对儿童ES的临床试验通过加入异环磷酰胺和依托泊苷以及开创剂量密集方案，进一步推进了化疗管理。在本文综述的已发表原发性子宫病例中，大多数采用这些肉瘤方案或其轻微调整方案。更现代的方案是依托泊苷联合铂类药物（EP），多项研究已报道该方案疗效显著且可实现长期无病间期。在本文综述中，最常见的方案包括卡铂或顺铂联合依托泊苷。我们还发现，接受肉瘤基础化疗方案的患者 2 年总体生存率显著更高。接受手术或放疗的患者无显著差异。

子宫PNET的全身治疗主要局限于传统细胞毒性化疗。据报道，仅 1 例病例采用靶向治疗药物贝伐珠单抗联合EP方案，该IV期患者在文献发表时已无病生存 62 个月。我们的病例是唯一报告使用免疫治疗的病例。选择阿替利珠单抗联合EP方案是基于初始病理特征——低分化、高级别恶性肿瘤伴神经内分泌特征。文献表明，阿替利珠单抗联合EP方案在肺、膀胱和前列腺的相似组织学类型肿瘤中具有疗效。然而，已有研究显示其疗效反应不一。对于肺大细胞神经内分泌癌，总缓解率为 75%，中位无进展生存期为 6.85 个月，中位缓解持续时间为 5.5 个月。该研究结论认为，肺大细胞神经内分泌癌（L-LCNEC）的治疗管理应参照肺小细胞癌。前列腺神经内分泌癌无论是否联合免疫治疗或化疗，生存结局均较差。尽管如此，免疫治疗在ES和ESFTs治疗中的作用探索正迅速受到关注，尤其是伊匹木单抗、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗。

循环肿瘤DNA（ctDNA）已被用作生物标志物，辅助肿瘤疾病的诊断、治疗和预后评估。其可识别肿瘤特异性异常，充当“液体活检”的角色。尽管ctDNA已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌监测，但在本文病例中为实验性应用。研究人员对本文患者的ctDNA进行连续检测，以评估治疗效果。当ctDNA水平降至无法检测时，患者从治疗阶段转为维持治疗。ctDNA已用于持续监测以判断复发。

结论

鉴于原始神经外胚层肿瘤（PNET）与尤因肉瘤的病理关系，传统上PNET的治疗参照尤文肉瘤方案，即采用长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺及依托泊苷联合治疗；文献中另有病例描述采用卡铂联合依托泊苷±贝伐珠单抗方案。本文报告的这例IVB期原发性子宫PNET患者，接受新辅助卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗治疗后获得持久缓解，随后序贯卡铂+紫杉醇+阿替利珠单抗治疗，并以阿替利珠单抗维持。该方案基于肿瘤的神经内分泌组织学特征制定，为文献中首次报道的新颖方案。由于该疾病罕见且缺乏共识性治疗建议，我们基于组织学特征提出的这一新颖方案具有一定参考价值，或可为类似患者的治疗提供思路。未来研究应继续探索子宫PNET的遗传和基因组学基础，以发现潜在的靶向治疗手段，从而改善这一侵袭性疾病的生存率。基于目前已发表的所有病例报告的文献综述，I期疾病、年龄较小以及采用肉瘤基础化疗方案的患者均显示出更高的总体生存率。

实体瘤1560基因融合RNA检测（NGS方法学）项目可从RNA层面检测EWSR1相关融合在内超过1560种已知和未知融合变异，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。EWSR1（22q12.2）基因断裂（FISH方法学）也可助力临床精准诊疗。

参考文献：

Weinstein S, Walker AR, Barr K, Zorrilla-Vaca A信汇网, Costa DD, Zighelboim I, Huepenbecker SP, Graul A, Taylor N. Case report and review of the literature regarding management of primary uterine primitive neuroectodermal tumors (PNET). Gynecol Oncol Rep. 2025 May 30;59:101775. doi: 10.1016/j.gore.2025.101775. PMID: 40547075; PMCID: PMC12181012.

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